Các phân tử tín hiệu khí (GSM), bao gồm oxy, carbon monoxide, nitric oxide, hydro sulfide, v.v., đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự truyền tín hiệu và cân bằng nội môi tế bào. Thật thú vị, thông qua việc áp dụng nhiều thứ khác nhau, các phân tử này cũng thể hiện tiềm năng trong điều trị ung thư. Gần đây, khí Hydro (công thức: H2) nổi lên như một GSM khác có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm chống viêm, các loại oxy chống phản ứng và chống ung thư. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy khí Hydro có thể làm giảm bớt các tác dụng phụ gây ra bởi hóa trị liệu thông thường hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư và khối u xenograft, cho thấy ứng dụng rộng rãi của nó trong trị liệu lâm sàng. Trong đánh giá hiện tại, chúng tôi tóm tắt các nghiên cứu này và thảo luận về các cơ chế cơ bản. Việc áp dụng khí Hydro trong điều trị ung thư vẫn còn ở giai đoạn đầu, nghiên cứu cơ học nhiều hơn nữa cùng với sự phát triển của các công cụ di động được đảm bảo.
Giới thiệu
Các phân tử tín hiệu khí (GSM) đề cập đến một nhóm các phân tử khí, như oxy ( 1 ), oxit nitric ( 2 ), carbon monoxide ( 3 ), hydro sulfide ( 4 ), sulfur dioxide ( 5 , 6 ), ethylene ( 7 , 8 ), v.v ... Những phân tử khí này có nhiều chức năng quan trọng trong việc điều chỉnh sinh học tế bào in vivo thông qua sự truyền tín hiệu ( 9 ). Quan trọng hơn, một số GSM có thể đóng vai trò là tác nhân điều trị ung thư nguyên phát, cũng như trong điều trị ung thư đa kháng thuốc khi được sử dụng trực tiếp hoặc một số công thức dược phẩm ( 9 - 13). Ngoài ra, một số GSM này có thể được tạo ra trong cơ thể thông qua các vi khuẩn hoặc enzyme khác nhau, chẳng hạn như oxit nitric, Hydro sunfua, chỉ ra rằng chúng là các phân tử tương thích hơn có thể biểu hiện ít tác dụng phụ hơn so với hóa trị liệu thông thường ( 9, 14, 15 ) . Gần đây, khí Hydro đã được công nhận là một GSM quan trọng khác trong sinh học, thể hiện tiềm năng hấp dẫn trong chăm sóc sức khỏe vì vai trò của nó trong việc ngăn ngừa tổn thương tế bào khỏi các cuộc tấn công khác nhau ( 16 - 19 ).
Với công thức của H2, khí hydro là phân tử nhẹ nhất trong tự nhiên, chỉ chiếm khoảng 0,5 phần triệu (ppm) của tất cả các khí. Đương nhiên, khí hydro là một loại khí không màu, không mùi, không vị, không độc, có khả năng cháy cao, có thể tạo thành hỗn hợp nổ với không khí ở nồng độ từ 4 đến 74% có thể được kích hoạt bởi tia lửa, nhiệt hoặc ánh sáng mặt trời. Khí hydro có thể được tạo ra với một lượng nhỏ bởi hydroase của một số thành viên của hệ vi sinh vật đường tiêu hóa của con người từ carbohydrate không được hấp thụ trong ruột thông qua sự thoái hóa và chuyển hóa ( 20 , 21 ), sau đó được khuếch tán một phần vào dòng máu và được phát hiện và thở ra ( 20 ), cho thấy tiềm năng của nó để phục vụ như một dấu ấn sinh học (biomarker).
Là phân tử nhẹ nhất trong tự nhiên, khí hydro thể hiện tính chất thâm nhập hấp dẫn, vì nó có thể nhanh chóng khuếch tán qua màng tế bào ( 22 , 23 ). Nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy, sau khi uống bằng nước giàu hydro (HSRW) và tiêm trong màng bụng bằng nước muối giàu hydro (HSRS), nồng độ hydro đạt đến đỉnh điểm sau 5 phút; trong khi phải mất 1 phút bằng cách tiêm tĩnh mạch HSRS ( 23 ). Một nghiên cứu in vivo khác đã thử nghiệm sự phân phối hydro trong não, gan, thận, mỡ mạc treo và cơ đùi ở chuột khi hít phải khí hydro 3% ( 24). Thứ tự nồng độ của khí hydro, khi đạt đến trạng thái bão hòa, là gan, não, mạc treo ruột, cơ, thận, cho thấy sự phân phối khác nhau giữa các cơ quan ở chuột. Ngoại trừ cơ đùi cần thời gian dài hơn để bão hòa, các cơ quan khác cần 5 phút 10 phút để đạt Cmax (nồng độ hydro tối đa). Trong khi đó, gan có Cmax cao nhất ( 24 ). Thông tin có thể định hướng ứng dụng lâm sàng trong tương lai của khí hydro.
Mặc dù khí hydro được nghiên cứu như một liệu pháp trong mô hình chuột ung thư biểu mô vảy da vào năm 1975 ( 25 ), tiềm năng của nó trong ứng dụng y tế đã không được khám phá rộng rãi cho đến năm 2007, khi Oshawa và các cộng sự. báo cáo rằng hydro có thể làm giảm chấn thương do thiếu máu cục bộ do thiếu máu cục bộ bằng cách chọn lọc giảm các loại oxy phản ứng độc tế bào (ROS), bao gồm gốc hydroxyl (• OH) và peroxynitrite (ONOO-) ( 26 ), sau đó gây chú ý trên toàn thế giới. Theo các công thức quản lý khác nhau, khí Hydro đã được sử dụng như một tác nhân điều trị cho nhiều loại bệnh, như bệnh Parkinson ( 27 , 28 ), viêm khớp dạng thấp ( 29 ), chấn thương não ( 30 ), chấn thương do thiếu máu cục bộ (31 , 32 ) và bệnh tiểu đường ( 33 , 34 ), v.v.
Quan trọng hơn, hydro đã được chứng minh là cải thiện các điểm cuối lâm sàng và các dấu hiệu thay thế, từ các bệnh chuyển hóa đến các rối loạn viêm toàn thân mãn tính cho đến ung thư ( 17 ). Một nghiên cứu lâm sàng vào năm 2016 cho thấy rằng hít khí hydro là an toàn ở những bệnh nhân mắc hội chứng ngừng tim ( 35 ), ứng dụng điều trị tiếp theo của nó trong các bệnh khác thậm chí còn hấp dẫn hơn.
Trong đánh giá hiện tại, chúng tôi có một điểm về ứng dụng của nó trong điều trị ung thư. Thông thường, khí hydro có thể phát huy các chức năng sinh học của nó thông qua việc điều chỉnh các sự kiện ROS, viêm và apoptosis (chết tế bào).
Khí Hydro chọn lọc đào thải gốc Hydroxyl và Peroxynitrite, và điều chỉnh một số enzyme chống oxy hóa
Cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng khí hydro không nhắm mục tiêu các protein cụ thể, nhưng điều chỉnh một số nhân tố chính gây ung thư, bao gồm cả ROS và một số enzyme chống oxy hóa ( 36 ).
ROS đề cập đến một loạt các phân tử không ổn định có chứa oxy, bao gồm oxy nhóm đơn (O2•), hydro peroxide (H2O2), gốc hydroxyl (•OH), superoxide (∙O-2), oxit nitric (NO•) và peroxynitrite (ONOO-), v.v ( 37 , 38 ). Sau khi được tạo ra in vivo , do khả năng phản ứng cao, ROS có thể tấn công protein, DNA / RNA và lipid trong các tế bào, gây ra những thiệt hại khác biệt có thể dẫn đến apoptosis (chết tế bào). Sự hiện diện của ROS có thể tạo ra căng thẳng và tổn thương tế bào có thể gây chết tế bào, thông qua cơ chế được gọi là stress oxy hóa ( 39 , 40 ). Thông thường, trong điều kiện vật lý, các tế bào bao gồm các tế bào ung thư duy trì sự cân bằng giữa việc tạo và loại bỏ ROS, điều này rất quan trọng cho sự sống sót của chúng ( 41 , 42). ROS được sản xuất quá mức, xuất phát từ hệ thống điều tiết mất cân bằng hoặc tấn công hóa học bên ngoài (bao gồm hóa trị / xạ trị), có thể bắt đầu mảng gây chết tế bào bên trong, gây ra tác dụng độc hại nghiêm trọng ( 43 - 45 ).
Khí hydro có thể hoạt động như một bộ điều biến ROS. Đầu tiên, đã được thể hiện trong nghiên cứu của Ohsawa và cộng sự, khí hydro có thể đào thải một cách có chọn lọc chất độc tế bào ROS, •OH, cũng đã được thử nghiệm trong một mô hình chuột cấp tính về thiếu máu não và tái tưới máu ( 26 ). Một nghiên cứu khác cũng xác nhận rằng khí hydro có thể làm giảm độc tính oxy do oxy hyperbaric thông qua việc giảm tác động •OH ( 46 ).
Thứ hai, hydro có thể gây ra sự biểu hiện của một số enzyme chống oxy hóa có thể loại bỏ ROS và nó đóng vai trò chính trong việc điều hòa cân bằng nội môi oxy hóa của các tế bào ung thư ( 42 , 47 ). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi điều trị khí hydro, biểu hiện của superoxide effutase (enzyme chống oxy hóa quan trọng nhất của tế bào) (SOD) ( 48 ), heme oxyganase-1 (HO-1) ( 49 ), cũng như yếu tố hạt nhân erythroid 2 liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2) ( 50 ), tăng đáng kể, tăng cường tiềm năng của nó trong việc loại bỏ ROS.
Bằng cách kiểm soát/điều chỉnh ROS, khí hydro có thể hoạt động như một chế độ điều trị hỗ trợ để giảm các tác dụng phụ trong điều trị ung thư đồng thời không loại bỏ độc tính tế bào của liệu pháp khác, như xạ trị và hóa trị liệu ( 48 , 51 ). Điều thú vị là, do ROS được sản xuất quá mức trong các tế bào ung thư ( 38 ), việc sử dụng khí hydro có thể làm giảm mức độ ROS ngay từ đầu, nhưng nó gây ra sản xuất ROS nhiều hơn do hiệu ứng bù trừ, dẫn đến việc tiêu diệt các tế bào ung thư ( 52 ).
Khí Hydro ức chế Cytokine gây viêm
Các cytokine gây viêm là một loạt các phân tử tín hiệu làm trung gian cho phản ứng miễn dịch bẩm sinh, mà sự điều hòa rối loạn có thể đóng góp trong nhiều bệnh, bao gồm cả ung thư ( 53 - 55 ). Các cytokine gây viêm điển hình bao gồm interleukin (IL) được bài tiết bởi các tế bào bạch cầu, các yếu tố hoại tử khối u (TNF) được bài tiết bởi các đại thực bào, cả hai đều cho thấy sự liên kết chặt chẽ với sự khởi đầu và tiến triển của ung thư ( 56 - 59 ), và cả IL và TNF đều có thể bị ức chế bởi khí hydro ( 60 , 61 ).
Viêm gây ra bởi hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư không chỉ gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng ( 62 , 63 ), mà còn dẫn đến di căn ung thư, và thất bại trong điều trị ( 64 , 65 ). Bằng cách điều chỉnh viêm, khí hydro có thể ngăn ngừa sự hình thành khối u, tiến triển, cũng như giảm các tác dụng phụ gây ra bởi hóa trị / xạ trị ( 66 ).
Ức chế khí Hydro / gây ra apoptosis ( chết tế bào)
Apoptosis, còn được gọi là chết tế bào theo chương trình, có thể được kích hoạt bởi các tín hiệu bên ngoài hoặc bên trong và được thực hiện bằng các con đường phân tử khác nhau, phục vụ như một chiến lược hiệu quả trong điều trị ung thư ( 67 , 68 ). Nói chung, apoptosis có thể được gây ra bằng cách (1) kích thích các thụ thể chết của bề mặt tế bào (chẳng hạn như Fas, thụ thể TNF hoặc phối tử gây ra apoptosis liên quan đến TNF), (2) ngăn chặn dấu hiệu sinh tồn (như thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) protein kinase hoạt hóa bằng mitogen, hoặc phosphoinositide 3-kinase) và (3) kích hoạt pro-apoptotic B-cell lymphoma-2 (protein Bcl-2) gia đình các protein,hoặc điều chỉnh giảm các protein chống apoptosis (chẳng hạn như protein ức chế quá trình chết rụng liên kết với X, các tế bào sống sót và ức chế apoptosis) ( 69 , 70).
Khí hydro có thể điều chỉnh quá trình chết rụng bên trong tế bào (nội bào) bằng cách tác động đến sự biểu hiện của các enzyme liên quan đến apoptosis. Ở nồng độ nhất định, nó có thể đóng vai trò là chất ức chế apoptosis thông qua ức chế protein X-lympho tế bào B pro-apoptotic (Bax), caspase-3, 8, 12, và tăng cường tế bào B chống apoptotic lymphoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), hoặc là tác nhân gây ra apoptosis thông qua các cơ chế tương phản ( 72 ), cho thấy tiềm năng của nó trong việc bảo vệ các tế bào bình thường khỏi thuốc chống ung thư hoặc ức chế tế bào ung thư.
Tiềm năng của khí Hydro trong điều trị ung thư
Khí Hydro làm giảm các tác động bất lợi liên quan đến hóa trị/xạ trị
Hóa trị và xạ trị vẫn là chiến lược hàng đầu để điều trị ung thư ( 73 , 74 ). Tuy nhiên, bệnh nhân ung thư được điều trị thường gặp phải tình trạng mệt mỏi và suy giảm chất lượng cuộc sống ( 75 - 77 ). Thế hệ tăng vọt của ROS trong quá trình điều trị được cho là góp phần vào các tác dụng phụ, dẫn đến căng thẳng oxy hóa đáng kể và viêm ( 41 , 42 , 78 ). Do đó, được hưởng lợi từ các đặc tính bảo vệ chống oxy hóa và chống viêm và các tế bào khác, khí hydro có thể được sử dụng như một chế độ điều trị hỗ trợ để ngăn chặn những tác dụng phụ này.
Khi điều trị bằng chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì gefitinib, bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thường bị viêm phổi kẽ cấp tính nghiêm trọng ( 79 ). Trong một mô hình chuột được điều trị bằng cách uống gefitinib và tiêm naphthalene trong màng bụng gây ra tổn thương phổi nghiêm trọng do stress oxy hóa, xử lý nước giàu Hydro làm giảm đáng kể các cytokine gây viêm, như IL-6 và TNFα trong dịch phế quản, để giảm viêm phổi. Quan trọng hơn, nước giàu Hydro không làm giảm tác dụng chống khối u tổng thể của gefitinib cả in vitro và in vivo, ngược lại, nó đối kháng với việc giảm cân gây ra bởi gefitinib và naphthalene, và nâng cao tỷ lệ sống sót chung, cho thấy khí Hydro là một chất hỗ trợ đầy hứa hẹn có tiềm năng được áp dụng trong thực hành lâm sàng để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư ( 80 ).
Doxorubicin, một loại kháng sinh anthracycline, là một chất chống ung thư hiệu quả trong điều trị các bệnh ung thư khác nhau, nhưng ứng dụng của nó bị hạn chế đối với bệnh cơ tim giãn nở gây tử vong và nhiễm độc gan ( 81 , 82 ). Một in vivo nghiên cứu cho thấy rằng tiêm nước muối giàu hydro đã làm giảm tỷ lệ tử vong và rối loạn chức năng tim do doxorubicin gây ra. Phương pháp điều trị này cũng làm giảm các thay đổi mô bệnh học trong huyết thanh của chuột, chẳng hạn như peptide natriuretic não (BNP), aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), albumin và malondialdehyd (MDA). Về mặt cơ học, nước muối giàu hydro làm giảm đáng kể nồng độ ROS, cũng như các cytokine gây viêm TNF-a, IL-1β và IL-6 trong mô tim và gan. Nước muối giàu hydro cũng đem lại ít biểu hiện của apoptotic Bax, tách caspase-3 và Bcl-2 chống apoptotic cao hơn, dẫn đến giảm chết tế bào ở cả hai mô ( 71). Nghiên cứu này cho thấy rằng điều trị bằng nước muối giàu Hydro đã phát huy tác dụng bảo vệ của nó thông qua việc ức chế con đường TNF-a / IL-6 bị viêm, làm tăng biểu hiện C8 bị cắt và tỷ lệ Bcl-2 / Bax, và làm giảm quá trình chết tế bào ở cả mô tim và gan ( 71 ).
Nước giàu Hydro cũng cho thấy tác dụng bảo vệ Thận chống lại độc tính trên thận do cisplatin gây ra ở chuột. Trong các nghiên cứu, hình ảnh cộng hưởng từ tương phản mức oxy hóa (BOLD) oxy hóa máu (MRI) thu được ở các nhóm được điều trị khác nhau cho thấy mức độ creatinine và nitơ urê máu (BUN), hai thông số liên quan đến độc tính trên thận, được điều trị bằng cisplatin cao hơn đáng kể so với nhóm những người trong nhóm kiểm soát. Điều trị bằng nước giàu Hydro có thể đảo ngược đáng kể các tác động độc hại, và nó cho thấy tốc độ phục hồi cao hơn nhiều bằng cách loại bỏ các gốc oxy ( 83 , 84 ).
Một nghiên cứu khác cho thấy cả việc hít khí Hydro (1% hydro trong không khí) và uống nước giàu Hydro (0,8 mM hydro trong nước) có thể đảo ngược tỷ lệ tử vong và giảm trọng lượng cơ thể do cisplatin gây ra thông qua đặc tính chống oxy hóa. Cả hai phương pháp điều trị đều cải thiện sự biến hóa, kèm theo giảm sự chết tế bào ở thận và độc tính trên thận được đánh giá bởi nồng độ creatinine và BUN trong huyết thanh. Quan trọng hơn, hydro không làm giảm hoạt động chống khối u của cisplatin chống lại các dòng tế bào ung thư in vitro và trên chuột mang khối u ( 85). Các kết quả tương tự cũng được quan sát trong nghiên cứu của Meng và cộng sự, vì họ cho thấy rằng nước muối giàu hydro có thể làm giảm sự giải phóng hormone kích thích nang trứng, nâng cao mức độ estrogen, cải thiện sự phát triển của nang trứng và giảm tổn thương vỏ não do cisplatin gây ra. Trong nghiên cứu này, điều trị bằng cisplatin gây ra mức độ cao hơn của các sản phẩm oxy hóa, ức chế hoạt động của enzyme chống oxy hóa. Việc áp dụng nước muối giàu Hydro có thể đảo ngược các tác động độc hại này bằng cách giảm MDA và khôi phục hoạt động của superoxide effutase (SOD), catalase (CAT), hai enzyme chống oxy hóa quan trọng. Vả lại, nước muối giàu hydro đã kích thích con đường Nrf2 ở chuột bị tổn thương buồng trứng ( 86 ).
Chia sẻ: